1929年3月，以李宗仁、白崇禧为首的桂系军阀与蒋介石之间爆发蒋桂战争。结果桂系战败，逃回广西。蒋介石以“叛乱党国”的罪名，开除李宗仁党籍，免除本兼各职。

1929年秋，李宗仁返回广西南宁，组建护党救国军，自任总司令，白崇禧为前敌总指挥，下辖第三、八两路军，此后，长期盘踞广西，与蒋介石对抗。

1930年4月，参加冯玉祥、阎锡山反蒋，被推为中华民国陆军副总司令（总司令阎锡山）兼第一方面军总司令，由广西进军湖南，支援阎锡山、冯玉祥在中原同蒋介石作战。1930年7月，被蒋军击败，退回广西。

1931年5月，李宗仁又联合粤系军阀陈济棠反蒋，任第四集团军总司令。

"九·一八"事变后，抗日战争爆发，李宗仁任第五战区司令长官。1948年国民党行宪，当选副总统。蒋介石下野后，一度任代总统，欲以和谈挽救国民政府未果。之后出走美国，但最终偕夫人郭德洁于1965年7月经瑞士、中东回到北京，受到毛泽东及其他中共领导人欢迎，于1969年1月30日在北京逝世。