1926年春，奉军、直军、直鲁军、晋军联合向国民军发动进攻，石友三奉冯玉祥命令进攻晋军，在雁门关受阻，部队伤亡较大，石友三通过与晋军前敌总指挥商震的师生关系，达成休战协议。后冯玉祥赴苏联，南口大战国民军溃不成军，由于石友三与晋军早有妥协，反而收容了许多散兵，石友三的第6师增编为3个师。国民军撤至归绥、包头后，代理指挥张之江等决定进入甘肃，石友三不愿西行，便联络韩复榘，投降阎锡山。

同年9月，冯玉祥回国，表示概不追究，石友三便离开晋军，跪在冯玉祥面前，痛哭流涕地悔罪。旋即被任为第5路司令，1928年参加了国民党的第二次北伐。

1929年3、4月间，蒋桂战争爆发，双方都想拉拢冯玉祥。5月，冯玉祥通电反蒋，命令各部暂往西撤。6月1日，石友三率部开往许昌，蒋介石的私人代表钱大钧也到达许昌，交给石友三500万元犒赏费，任石友三为反逆军第13路总指挥。第二天，石友三便大骂冯玉祥，宣布其"十大罪状"。这年秋天，石友三被蒋介石任命为安徽省主席，旋即又被命令所部开赴广东讨伐李宗仁、陈济棠。石友三及其部属不愿离开北方南下，更担心在途中被蒋军消灭。这时，两广及唐生智也派人来游说，联合讨蒋。石友三同意。12月1日，唐生智领衔通电讨蒋。2日晚，石友三命令排列在长江北岸的数十门大炮一齐炮轰南京。不久，唐生智被蒋介石击败，12月21日，阎锡山发表反唐拥蒋通电。石友三通电投靠阎锡山。

1930年春，冯、阎酝酿讨蒋，拉拢石友三。石友三又一次回到冯玉祥的麾下。5月，中原大战爆发，冯阎军呈现败势。9月18日，张学良率大军入关，石友三即通电投靠张学良。

1940年11月，石友三投敌只是时日问题，臧伯风、毕广垣、高树勋决心赶快下手。他们请出原西北军将领、时任鲁西行署主任兼游击主任的孙良诚，由他出面请石友三到高树勋部面谈，"以消除两人的隔阂"。石友三见是老长官出面邀请，便表示同意。

1940年12月1日，石友三率1连骑兵随孙良诚到高树勋部驻地河南濮阳柳下屯。高树勋率旅长以上军官将他们迎进会议室，大家谈笑风生，共叙往事。不一会，有一勤务兵入内对高树勋说:"太太有事相请"。高树勋即离室而去，突然，四名卫兵进入会议室，将石友三架走。当天夜里，高树勋命士兵将石友三活埋于黄河岸边。