隋朝时，阎立本门荫入仕，累迁朝散大夫、将作少监。唐武德年间，担任秦王（李世民）府库直。贞观年间，历任主爵郎中、刑部郎中，迁将作少监。绘制“昭陵六骏”和“凌烟阁”功臣图，监修翠微宫。显庆元年（656年），出任将作大匠，迁工部尚书。总章元年（668年），检校右丞相，册封博陵县男。当时姜恪凭借战功擢任左丞相，时人有“左相宣威沙漠，右相驰誉丹青”之说。举荐名臣狄仁杰，累迁中书令。咸亨四年（673年11月14日），去世，追赠司空。

阎立本擅长工艺，富于巧思，工篆隶书，对绘画、建筑都很擅长。兄长阎立德擅长书画、工艺及建筑工程。阎毗、阎立德、阎立本父子三人并以工艺、绘画闻名于世。代表作品《步辇图》《历代帝王像》等。

阎立本奉诏在太极殿凌烟阁画《凌烟阁功臣二十四人图》。绘画作品有《秦府十八学士图》《魏征进谏图》《北齐校书画卷》《异国斗宝图》《职贡图》《西域图》《明凌列像图》《外国图》《永徽朝臣图》等，保留至今的有《历代帝王图卷》《萧翼赚兰亭图卷》《步辇图》等。除绘画外，阎立本也擅长诗文，有《僧道拜君亲仪》与《巫山高》等诗存世。

阎立本的《太宗真容》《秦府十八学士图》《凌烟阁功臣二十四人图》，形象逼真传神，是当时名作，时人誉之为“丹青神化”。