征和二年（前91年），巫蛊之祸之后，襁褓中的刘病已也被收系郡邸狱。后元二年（前87年），遇到大赦，为祖母史家所抚养。汉武帝遗诏令掖庭养视,宗正录其属籍,成长于掖庭。元平元年（前74年），昌邑王刘贺为霍光等大臣所废，迎入宫中，受封为阳武侯，随后即位，时年十八，次年改元“本始”。

刘询少时游历长安三辅，体察了解民情，深知百姓疾苦和吏治得失,这对他施政治国有直接影响。在位期间，清除霍光势力，重视选贤任能，贤臣循吏辈出，形成“麒麟阁十一功臣”。励精图治，减轻人民负担，恢复和发展农业生产

；重视吏治，认为治国之道应以“霸道”“王道”杂治，反对专任儒术。对外关系上，本始二年（前72年）联合乌孙国大破匈奴,导致匈奴呼韩邪单于率众来朝称臣。神爵二年（前60年），平定西羌，设置金城安置降羌,设立西域都护府监护西域各国，正式将西域纳入大汉版图。

黄龙元年十二月甲戌（前48年1月10日），刘询因病崩于未央宫，葬于杜陵，庙号中宗。作为中国历史上有名的贤君，统治期间，政治清明、社会和谐、经济繁荣、四夷宾服，综合国力最为强盛，史称“孝宣之治”或者“孝宣中兴”。

在以制定庙号和谥号严格而著称的西汉王朝，刘询与汉高帝、汉文帝、汉武帝并列为拥有庙号的四位皇帝。