自出道以来，神木隆之介跃于电视剧、电影、电视广告、电台广播剧等多个领域。1999年至今每年都有参加电视剧或电影的演出。8岁时，天真可爱又富表现力的声音被宫崎骏发掘，作为吉卜力工作室培养出来的声优，已参与过《千与千寻》等5部吉卜力出品的作品的配音。还曾在2005年的爱知世博会闭幕式上作为日本儿童的代表主持文艺演出，并在同年举行的第18届东京国际电影节上担当开幕宣言人。

2005年12岁时主演的首部电影《妖怪大战争》（导演：三池崇史），一举拿下20亿票房收入，并入选当年威尼斯电影节展映单元，第一次获邀出席海外电影节。此后又连续主演了电影《消失在远空中》（导演：行定勋）和《little DJ》（导演：永田琴）。 2009年公映根据浦泽直树的科学冒险漫画拍摄的电影《20世纪少年——最终章：我们的旗帜》（导演：堤幸彦）中，饰演唯一原作中没有出现过形象的神秘角色。因为是关乎系列电影最终结局这一悬念的最大谜底的角色，神木隆之介是本片在公映前唯一没有公开的演员，并在电影演员表放映之后的最后十几分钟出场，为整部电影画上完美的句号。在短短十几分钟的演出中，他以细腻的表情变化和强大的声音表现力为观众呈现了这一唯一原作中没有出现过的形象，获得广泛认同，并得到唐泽寿明等演职人员的交口称赞。年仅14岁就已在30多部电视剧中出演重要角色的神木隆之介于2007年主演了首套电视连续剧《侦探学园Q》。此后，又在 2008年出演富士电视台开局50周年纪念电视剧《风之花园》中，首次挑战自闭症少年角色，并用了一个多月时间学习钢琴，最后一次性通过了演奏整首《少女的祈祷》的拍摄。

此外，作为声优，神木隆之介还活跃于以吉卜力工作室（宫崎骏：《千与千寻的神隐》《哈尔的移动城堡》《种下星星的日子》《借东西的小人阿莉埃蒂》等）、MADHOUSE（小岛正幸：《钢琴的森林》、细田守：《夏日大作战》）的作品为主的动画电影的配音演出。还曾在2006年春天公映的《哆啦A梦 大雄的恐龙2006》中，为声演难度非常高的角色恐龙“P助”作声音演出。近年进入了变声期，因而开始登上迈向成年人的阶梯了。2009年8月1日公映的曾因执导了《穿越时空的少女》而广受关注的细田守导演的最新作品《夏日大作战》中再次为主角小矶健二配音，被导演称为连头发翘起的形状都与漫画主人公酷似的配音演员。 尊敬的日本演员都是曾合作过的实力派演员：いかりや长介、吉冈秀隆、中井贵一，外国演员则是强尼?戴普。最近的偶像是同公司的前辈福山雅治，喜欢唱的歌几乎都是福山的歌，拥有摄影这一共同的爱好的他们还相约2012一起去伦敦奥运会。 2011年凭借与松雪泰子主演的NHK制作的SP电视剧《心之线》获第51界蒙特卡罗国际电视节最佳男演员提名，该片同时获得该评选特别奖，以及芝加哥国际电影节最佳作品雨果奖大奖。