秦统一六国后蒙恬奉命率三十万大军北击匈奴。收复河南地(今内蒙古河套南伊克昭盟一带)，自榆中(今内蒙古伊金霍洛旗以北)至阴山，设三十四县。又渡过黄河，占据阳山，迁徙人民充实边县。其后修筑西起陇西的临洮(今甘肃岷县)，东至辽东(今辽宁境内)的万里长城，把原燕、赵、秦长城连为一体。长城利用地形，籍着天险，设置要塞，有力的遏制了匈奴的南进。后受遣为秦始皇巡游天下开直道，从九原郡(今内蒙包头市西南)直达甘泉宫，截断山脉，填塞深谷，全长一千八百里，可惜没有修竣完工。蒙恬征战北疆十多年，威震匈奴。

公元前210年冬，秦始皇游会稽(古地名又古山名，都在浙江绍兴) 途中患病，派蒙毅去祭祀山川祈福，不久秦始皇病死，死讯被赵高封锁。中车府令赵高同丞相李斯、公子胡亥暗中谋划政变，立胡亥太子。胡亥即位，便遣使者以捏造的罪名赐公子扶苏(嬴扶苏，始皇长子，其子即(嬴)子婴)、蒙恬死。扶苏自杀，蒙恬内心疑虑，请求复诉。使者把蒙恬交给了官吏，派李斯舍人来代替蒙恬掌兵，囚禁蒙恬，胡亥又囚禁了蒙毅。子婴力谏，认为不可诛杀蒙氏兄弟。胡亥不听，杀蒙毅。又派人前往阳周去杀蒙恬。吞药自杀。