董卓性粗猛而有谋断，从驻守边塞的地方官吏升迁为羽林郎，累迁西域戊己校尉、并州刺史、河东太守。

早年为将，在西方平定少数民族叛乱。

中平元年（公元184年），代卢植统兵，因临阵换帅，不敌黄巾军。

中平二年（公元185年），副车骑将军皇甫嵩征讨北地先零羌、湟中义从和金城人边章、韩遂，后皇甫嵩因之前得罪宦官，于其年秋征还，边章、韩遂等遂愈发猖獗（临阵换帅，兵家大忌）。后朝廷又以张温为车骑将军，统兵十万，督董卓等平叛。十一月，董卓、鲍鸿大破韩遂、边章，斩首数千。后讨先零羌，诸军皆败，唯董卓独全师而还。

中平五年（公元188年），与皇甫嵩平讨王国。灵帝病危，董卓不肯接受朝廷的征召而两次抗旨，驻屯河东，拥兵自重，坐待事变。

灵帝死后，大将军何进和司隶校尉袁绍合谋诛诸宦官，不顾朝臣反对，私召董卓入京。董卓引兵驰抵京城 ，势力大盛，废黜少帝，立陈留王为献帝，卓迁太尉领前将军事，进位相国。

董卓放纵士兵在洛阳城中大肆剽虏财物，淫掠妇女 ，称之为“搜牢”。又虐刑滥罚，以致人心恐慌，内外官僚朝不保夕；与此同时，他又为党人恢复名誉 ，起用士大夫 ，企图笼络人心。

初平元年（190）冀州牧韩馥与袁绍、孙坚等人兴兵声讨董卓。黄巾余部也陆续起兵关东。董卓挟持献帝西都长安，并焚烧洛阳宫庙、官府和居家，强迫居民数百万口随迁，致使洛阳周围200里内荒芜凋敝，无复人烟。

初平三年四月,董卓入朝时为吕布所杀。消息传开后，百姓歌舞于道，置酒肉互相庆贺。董卓被陈尸街衢，其家族被夷灭。余部由李傕等人率领。三国志毛批本记载董卓死时五十四岁。